基因测序产业欣欣向荣 2015年或将爆发

　　申银万国医药分析师杜舟认为，基因检测行业将带来人类健康预防与疾病治疗的革命，发展空间巨大，但现在整个行业无论是技术、服务还是政府监管均处于发展初期。

　　据中国证券报记者了解，国内公司基因检测服务以无创产前基因检测为主，2013年市场规模仅为10亿元左右。2014年2月中国食药监总局(CFDA)与国家卫计委叫停基因检测业务后，3月份启动试点单位申报。各龙头公司现处于向CFDA申报批文的阶段，短期对这些公司的业务收入必定产生较大的负面影响，但行业长期发展有潜力。

　　朝阳产业欣欣向荣

　　基因测序是一种新型基因检测技术，能够从血液或唾液中分析测定基因全序列，预测罹患多种疾病的可能性，如癌症或白血病。

　　在开始介绍这一晦涩难懂的技术之前，让我们先从一则通俗易懂的故事讲起。几年前，一对龙凤胎降临人间。然而，他们的行为举止与别的孩子却有所不同，从回到家的那天起，这对双胞胎就开始腹痛，并且一天呕吐好几次。

　　在龙凤胎两岁的时候，他们被确诊为脑瘫。在精心的治疗和护理之下，两个小朋友的病情得以控制。然而，5岁半的时候，双胞胎的病情又开始恶化。女孩的眼珠开始上翻，手也无法正常下垂;男孩则是一天24小时地不断呕吐。他们甚至无法像正常人一样走路、说话。

　　此后，双胞胎的病情又几次反复，一直没有找到能治愈他们的方法。后来机缘巧合，这对双胞胎和他们的哥哥以及父母进行了一次基因测序。经过对比分析，最终发现双胞胎致病的罪魁祸首是体内一种还原酶发生了基因突变。它破坏了产生多巴胺以及其他两种神经递质的细胞途径。

　　找到病因后，医生立刻做出了精确的治疗方案。一个月后，这对双胞胎被治愈。让这对双胞胎重获健康的，便是来自于生命技术公司(Life Technologies)的基因测序技术。

　　基因测序近年来屡见报端，已不是个陌生的名词，但人们并没有将它与自己的生活联系到一起。实际上，便捷的基因测序对生活品质的提升大有裨益。基因测序技术能锁定个人病变基因，提前预防和治疗。上世纪90年代初，学界开始涉足“人类基因组计划”。传统的测序方式是利用光学测序技术，用不同颜色的荧光标记四种不同的基因，然后用激光光源去捕捉荧光信号从而获得待测基因的序列信息。

　　虽然这种方法检测可靠，但是价格不菲，一台仪器的价格大约在50万到75万美元，而检测一次的费用也高达5千到1万美元。最新的基因测序仪中，芯片代替了传统激光镜头、荧光染色剂等，芯片其实就是测序仪。

　　通过半导体感应器，仪器对DNA复制时产生的离子流实现直接检测。当试剂通过集成的流体通路进入芯片中，密布于芯片上的反应孔立即成为上百万个微反应体系。这种技术组合，使研究人员能够在短短2小时内获取基因信息。而使用传统的光学测序技术需等待数周乃至数月后才能得到结果。同时，检测一次的费用也降到了最低1000美元。

　　从上面的故事不难看出，基因检测的基础是基因检测仪器，而基因检测仪的核心是基因测序技术。基因测序技术迄今已经产生三代：第一代基因测序技术，即Sanger测序技术;第二代基因检测技术NGS(Next Generation Sequencing)，主要有Roche的454技术、Illumina的Solexa、HiSeq技术和ABI公司的Solid技术，目前Roche454技术已逐渐淡出，计划于2016年正式停产，现今主要以Illumina的HiSeq技术为主;第三代基因检测技术TGS(Third Generation Sequencing)，主要以PacBio公司的SMRT技术和Oxford Nanopore Technologies的单分子测序技术为主。

　　现在，基因测序广为人知的是针对唐氏综合症筛查的无创产前基因检测。该检测只需要孕妇5毫升血，通过化验血液中甲型胎儿蛋白(AFP)、人类绒毛膜促性腺激素(β-hCG)的浓度，就可以算出胎儿出现唐氏综合征的危险性。此前H7N9病毒的发现，也是中国科学家通过基因测序等技术发现的。

　　近年来，基因测序从实验室走入临床，甚至逐渐成为全球医学界热门的话题。其中一个很重要的原因，是“名人效应”，苹果公司创始人乔布斯和影星安吉丽娜·朱莉都曾采用基因测序方法希望抵御癌症的侵袭，朱莉还为此预防性地切除自己的乳房。乔布斯虽然仍因癌症去世，但他生前接受的全基因测序，已成为很多国家富人追捧的高端体检服务。

　　在国外，截至5月29日，全球大型基因测序供应商Illumina的市值已破200亿美元。该公司总裁上月访问中国时表示，看好中国基因测序市场的发展。

　　在A股上市公司中，千山药机、达安基因、紫鑫药业等上市公司先后布局基因测序产业，成为公司除传统医疗器械业务外的新看点，其股价也在资本市场上演绎出一波亮丽行情。

　　行业最快2015年爆发

　　没有人会怀疑，基因——这个揭示人类生命奥秘的学科，必将孕育出全世界最大、最重要的产业市场之一。

　　根据Illumina的测算，基因测序的市场规模有200亿美元左右。其中，肿瘤学120亿美元、生命科学50亿美元(包括生命科学工具、复杂病症，农业基因以及影响因子和宏基因组)、生育和基因健康20亿美元(孕妇和新生儿童的检测，以及基因健康)、其他应用10亿美元。

　　中国科学院北京基因组研究所技术研发中心常务副主任任鲁风表示，目前国际市场上的基因测序机构蜂拥而至，试图进入中国市场。他说：“国内基因检测行业的爆发取决于三个条件：经CFDA认证的设备和试剂何时能够上市?基因测序在医院的临床试点何时可以开展?除了这两条渠道，还有何渠道可以进入临床?个人判断，2015年基因测序行业将迎来爆发式增长。”

　　“基因测序在临床中的应用主要有遗传疾病诊断(无创伤性产前胎儿、新生儿童基因遗传疾病筛查和诊断)、肿瘤基因诊断、病原菌检测(临床诊断+食品安全检测市场)。”达安基因首席科学家邓杏飞介绍，基因测序的市场空间2011年约为8.42亿美元，预计今后市场份额将以每年23%左右的速度增长，2016年可达到每年23.43亿美元左右。

　　目前国内最成熟的基因测序技术主要应用在无创产前筛查方面，这一市场的主角主要是华大基因和贝瑞和康，2013年华大基因、贝瑞合康在无创领域分别测序10万人次、5万人次，市场规模约4.5亿元。现在平均每次无创产前基因检测费用约为3000元，随着技术的发展与检测量的提升，假如将来每次检测费用降到1500元，按照我国每年有2000万怀孕母亲测算，则市场容量在300亿元。

　　A股公司中，达安基因旗下的爱健生物是早期介入者。据达安基因高管介绍，达安基因持有17.14%股权的爱健生物，从事二代基因测序、生物信息学分析的科研服务和转化医学应用，已与广东妇幼保健院、四川大学华西第二医院、河南妇幼保健院等多家医院开展合作。

　　百世嘉公司是一家专注于全基因组测序分析的高科技服务型公司，该公司副总裁梁鸿生对基因测序的市场前景也十分看好。他告诉中国证券报记者：“我们面临迫切的医疗需求，现在总人口超过14亿人，年均产妇数量超过1600万人，其中大于35岁的高龄产妇大约是320万人，低于35岁的产妇约为1280万人，以初生儿平均5.6%的患病率计算，带有先天性缺陷的初生儿每年为90万人左右。其中，约16.7%的初生儿为先天性心脏病，10%为贫血症，3%为唐氏综合症，5.9%为色盲，64.4%为其他遗传病。在这些先天性缺陷的初生儿中，约有40%的新生儿会永久性残障，一个缺陷儿家庭医疗负担起码在50万元以上。”梁鸿生表示，如果基药检测技术早日普及，这些缺陷儿的病情就能更早地得到预防与治疗。

　　梁鸿生说，随着单独二胎政策在各省相继落地，2014年开始预计每年新生儿的增量在500万人左右，每年总出生人口达到2100万。这也为无创基因筛查创造出巨大市场需求，已经切入相关领域的上市公司将获得迅猛发展的新机遇。

　　除了无创产筛之外，基于基因检测的药物靶向治疗未来也有广阔的市场前景，但目前还处于研究发展初级阶段。基于基因检测的药物靶向治疗是指通过对患者基因组测序，分析确认某致病基因是否突变，从而对该病采取不同的治疗措施。如乳腺癌患者中，25%的患者是由于HER2基因突变造成，而另外75%的患者是由于其他单个或多个基因的突变造成的。基因泰克公司的靶向单抗药物赫赛汀专门用于治疗HER2基因突变的患者，而另外75%的患者如果用赫赛汀治疗乳腺癌将是无效的，对乳腺癌患者先进行基因测序，确认是否是HER2突变，可以很好地对症下药，决定是否使用赫赛汀进行治疗。

　　此外，基因测序也可以用来进行用药敏感性的检测。中国每年耳聋儿童中有不少是因为药物敏感导致的“一针致聋”。耳聋基因可通过线粒体遗传，耳聋基因阳性的儿童表面看起来完全正常，但只要使用了庆大霉素等氨基糖甙类药物，就会“一针致聋”，若对新生儿在用药前进行耳聋基因检测筛查，则可避免事故的发生。

　　【政策期待】

　　产业政策之忧

　　时至今日，基因测序产业在我国的发展经历了无监管、被叫停和试点申报的历程。

　　申银万国医药分析师杜舟表示，2014年以前，我国基因检测行业处于无监管状态，基因检测设备基本完全进口国外设备，基因检测服务主要是无创产筛，基本由华大基因和贝瑞和康两家垄断。

　　2014年2月，CFDA和国家卫计委联合发布通知，宣布包括产前基因检测在内的所有医疗技术需要应用的检测仪器、诊断试剂和相关医用软件等产品，如用于疾病的预防、诊断、监护、治疗监测、健康状态评价和遗传性疾病的预测，需经食品药品监管部门审批注册，并经卫生计生行政部门批准技术准入，方可应用;已经应用的，必须立即停止。

　　虽然基因测序临床应用市场越来越大，但基于第二代高通量测序技术平台的基因测序从硬件和软件两方面来说，都还未达到可以面向消费市场的条件。事实上，Illumina旗下用于体外诊断应用的产品MiSeqDx也是2013年11月才获得FDA的上市许可，成为首个获得FDA许可的第二代高通量DNA测序仪。而我国用于产前基因检测的高通量测序仪还没有获得CFDA的认证。

　　在叫停基因检测一个月后的2014年3月，卫计委发布《关于开展高通量基因检测技术临床应用试点单位申报工作的通知》。通知称，已经开展高通量基因测序技术，且符合申报规定条件的医疗机构可以申请试点，并按照属地管理原则向所在省级卫生计生行政部门提交申报材料。通知还明确了申请试点的基因测序项目，如产前筛查和产前诊断、遗传病诊断、肿瘤诊断与治疗、植入前胚胎遗传学诊断等。

　　“目前来看，国内企业要开展基因检测业务有两种途径，一是按照卫计委规定，申报临床试点，若通过审批，则可合法进行包括无创产前基因检测等业务。二是通过和Illumina合作(合作贴牌)，向CFDA申请注册新型基因检测设备。二者如有一项通过审核，均可合法恢复基因检测业务。”杜舟分析表示。

　　目前国内行业中的领头企业，如华大基因，贝瑞和康，达安基因等，都已经启动了报批和注册工作。他们采取的都是通过和国外仪器生产商合作，授权或买断产品，到国内贴牌的模式。这种模式的产品虽然用的是国外的仪器及技术，但申报CFDA走的是国内的仪器设备通道，申报与审批相对比较快。如果进展顺利，国内这种仪器设备的正常审核时间约为1——1.5年。

　　目前已经向CFDA申请批文的产品分别是：华大基因的BGISEQ1000(基于CG的测序平台)和BGISEQ100(基于LifeTechnologies公司的IonProton测序平台)、达安基因的DA8600(同样基于LifeTechnologies公司的IonProton测序平台)。5月初，达安基因旗下的广州爱健生物在PNAS发表基于半导体测序平台的唐氏无创检测，由于速度快、成本低等优点，可能更适合医院使用，也许会成为医院的标配。目前该产品已获得国家受理号，申请工作接近尾声。

　　此外，今年4月18日，紫鑫药业与中国科学院北京基因组研究所联合研发的国产新一代基因测序仪也横空出世。中国科学院北京基因组研究所技术研发中心常务副主任任鲁风表示，该仪器是目前唯一一个技术性能可以匹敌国际市场主流产品的国产基因测序系统。该系统与国外第二代高通量测序系统相比已经成功地解决“读长较短”这一关键技术难题，其成本低于进口设备的1/3以上，应用成本低于进口设备的1/5以上，使新一代测序技术真正达到进入广泛应用市场的经济条件，并将彻底解决我国基因测序仪完全依赖进口的局面。目前中国市场上所有高通量测序设备和试剂均来源于进口，该产品推出后，将大大降低基因测序成本，推动基因测序技术在国内更多领域的大规模普及应用。

　　任鲁风表示，该仪器计划于今年下半年在包括医疗、检验检疫、疾病防控、高校、研究院所等20家应用单位进行免费测试使用。测试工作主要包括对系统性能的优化和改进，以及根据应用领域的不同进行应用产品的共同开发，即在基础试剂产品的平台上衍生出一系列专用型试剂产品，并开发相应的数据分析算法和数据库，实现测序技术实践应用的全面解决方案。

　　【产业展望】

　　30年可测遍中国人基因

　　不同族群有着各自独特的遗传背景，对相同疾病的易感性也可能不一样。只有真正了解基因与疾病的关系，才能根据每个个体的基因进行疾病预测和检测，及早做出预防方案或进行针对性治疗。

　　2014年，距离人类基因组计划正式完成已有13年。2001年，来自6个国家的超过3000名技术人员分别在16个测量中心、耗时13年绘制出人类基因组序列草图，所用总资金超过30亿美元。

　　后来基因组测序技术取得新的进步，极大加速了解码生命的进程，成本降低了几个数量级，时间也较之前大为缩短。

　　2007年10月，亚洲人标准基因组序列图谱发布。就像是为35亿多亚洲人绘制了一份遗传地图，根据这份遗传基因的“地图”，科研人员可以通过对基因突变位点的追踪，更准确地发现与人类主要疾病，例如哮喘、糖尿病、心脏病和癌症等有关的疾病基因，从而提供个性化的疾病预测、预防和治疗。也就是说，一个人拥有了自己的基因“地图”后，就可像查地图一样，把生病的根源找到。届时看病治病，就有的放矢、立竿见影。

　　华大基因研究院理事长杨焕明介绍，截至2011年底，华大基因已产生643846GB的数据量，在全球同行中处于领先地位。中国个人基因组测序能力在不断提高，理论上推算，不到30年时间，便可以完成所有中国人的基因组序列信息测序。

　　杨焕明介绍称，目前，基因测序的趋势已在向更多物种、更多个体、更多表型上进行。2010年以来，黄瓜、番茄、大白菜、木豆、棉花等大型植物基因组测序和分析相继完成，石蟹猴、裸鼹鼠、仓鼠卵巢(CHO)细胞系、牦牛等动物的基因组研究也逐渐走进科学家的视野。

　　基于基因测序技术的不断发展，将使其从基础研究走向农业、医疗的应用研究。基于高通量测序和生物信息学平台，能迅速建立一个“序列标记辅助育种”体系。

　　在农业上，基因测序工作能加快品种改良传统育种，令农作物能够更好地适应未来气候和土壤的变化，抗虫、抗病性更好，营养品质也更高。例如，有研究表明，小米基因组的研究用于育种已取得可喜的进展。

　　在医疗应用上，基因测序是防治单基因病强有力的工具。目前，华大基因已对1000多种单基因病进行了测序，对其中100余种已有了较好的早期基因诊断方法。而癌症和遗传病的早期干预和治疗也有望依赖个人基因测序工作的完成，已有研究证明，频繁的基因突变与一种肾脏肿瘤的产生有关。

　　未来，癌症治疗将由全面的个人遗传信息分析开始。人体基因组及宏基因测序建立的数据资源，能为各种疾病的关联分析提供详细的基础数据，为解释人类重大疾病发病机理、开展个性化预测、预防和治疗打下基础。此外，早期非损伤产前基因测试检查还能发现患病风险，特别是“先天患型”等染色体疾病，为及时提早采取控制措施，有效控制遗传病出生缺陷提供了新的选择。

　　“基因组学关乎人类的未来，从事这一领域研究的科学家尤其要注重科学伦理，在研究方向的选择和研究成果的发布上要慎之又慎。”杨焕明说，基因图谱隐含着每个人与生俱来的“秘密”，如疾病易感性，甚至个性、精神状况，可以说是一个人的生命密码，利用得好就可以造福人类。但是，密码一旦被他人获知，也可能造成个人在就业、交友、婚姻等诸多方面的问题，甚至基因方面的特征可能被非法利用。

　　基因与人类健康、生活方式和外界环境之间的关系，还有许多不为人知的秘密，个人基因组信息的公布需慎重。“科学历来都是一把双刃剑。作为21世纪生命科学领域最为重要的学科，基因组学的发展一直对整个生命科学、医学、农业科学和环境科学等众多领域起着极大的推动作用。”杨焕明表示，同时需要警惕有人可能利用基因技术威胁人类生存。