仿制药质量一致性评价即将启幕 医药工业将加快洗牌

　　明确具体措施、规定截止期限、囊括292个品种、涉及数万种药品，仿制药一致性评价的推进将给行业中小企业带来生死考验。

　　根据《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉的有关事项征求意见稿》，一致性评价将针对化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。这标志着一致性评价工作将全面展开。

　　推进仿制药一致性评价将对制药行业产生重大影响，行业洗牌不可避免，集中度将提升；同时实力较强的CRO企业将直接受益，药用辅料行业转型升级将加快。

　　仿制药市场快速发展

　　根据规定，凡在2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录2012年版中的化学药品仿制药口服固体制剂，原则上应在2018年底前完成一致性评价。新注册分类实施前上市的其他仿制药，首家通过后，3年内其他厂家必须通过，否则不予再注册。

　　仿制药质量一致性评价是个老生常谈的话题，高层为何如此重视？这就得弄明白三个问题，什么是仿制药、为何以2007年为节点、质量一致性评价将对行业产生什么影响？

　　自2001年第一部《药品注册管理办法》颁布以来，中国仿制药市场经过多年发展，目前市场规模达到5000亿元左右。据银河证券医药研究员李平祝测算，这一数据约占药品消费市场的40%。从国内药品消费量看，仿制药占比超过95%。奥吉娜药业董事长魏国平称，按数量看，中国是仿制药第一大国。不过，目前中国进入WHO采购目录的药品数量仅6个，印度有194个，欠缺质量一致性评价是重要原因。

　　仿制药与原研药的质量一致性评价为何如此重要？原研药在国际上的通俗叫法是品牌药，是指在全球第一个研制出的某一药物。原研药上市前，一般需要经过严格的动物实验、人体临床一、二、三期实验，经四期临床放大实验证明疗效准确、安全可靠后才能向市场推广。

　　仿制药是医药界特有的药品研发与生产制度，起源于美国市场，后被欧洲、日本等发达国家市场所采用。魏国平表示，国内一直在生产仿制药，但严格意义上看，直到2007年7月10日修订的《药品注册管理办法》颁布后，中国仿制药的质量才开始与国际接轨。当时，12.2万个仿制药已按2005年5月1日实施的《药品注册管理办法》完成注册审批。

　　2007年是个分水岭。食药监总局的态度鲜明，质量一致性评价工作首先在2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制药中进行。在此之前的仿制药是按照“同类仿制药的国家标准”进行对照。同时，2000年以前，药品都是由各省审批，各地标准高低宽严都不一致。

　　魏国平说，美国食药监局规定，仿制药的剂型、药物含量、用法用量不仅要与原研药完全相同，最为关键的是疗效必须一致。如果仅仅剂型、药物含量相同但疗效不一致，就不能称之为仿制药。

　　如何评价仿制药与原研药疗效的一致性？国际通行的做法是人体生物等效性试验。选择18-24个健康志愿者，进行原研药与仿制药的双盲试验，通过对受试者血液中药物含量的统计学分析处理，来判断仿制药与原研药疗效是否一致，要求二者的相似度达到80%-130%。也就是说，仿制药与原研药有母子般的“血缘关系”，不仅相貌相似，更需“DNA”相近。

　　不过，根据2005年5月1日首部《药品注册管理办法》的规定，申请已有国家标准的化学药品注册，一般进行生物等效性试验。值得注意的是，强调的原则是“一般”而非“必须”。

　　2007年7月，国家食药监局修订了《药品注册管理办法》，其中规定，仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。需要注意的是，中国仿制药参照的是“被仿制药”，而非“原研药”。这也与国际通行仿制药的本质存在差异。这也就不难理解2007年前上市的仿制药，为何必须完成与原研药的一致性评价。

　　国家食药监总局曾组织过一次摸底抽查，选择部分国产仿制药与原研药进行体外溶出试验比较，发现国产仿制药与原研药体外溶出行为差异悬殊。低水平仿制和恶性低价竞争使得国内仿制药普遍盈利能力较差，行业平均毛利率只有5%-10%，远低于国际上仿制药平均40%-60%的毛利率。

　　多数仿制药将出局

　　本次开展质量一致性评价范围广、力度大、进度快。

　　《征求意见稿》要求，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。

　　李平祝认为，这意味着几乎全部仿制药均须开展一致性评价。此次公布的品种目录清单，包括292个剂型品种444个规格，涉及17000余文号，近2000家药企，包括近80家上市公司。鉴于此目录清单中引入了部分非基药品种，同时还有一些基药品种规格尚未纳入，不排除后续一致性评价目录扩容的可能。

　　根据规定，此次品种目录是2007年10月1日前批准上市的列入《国家基本药物目录》2012年版中的化学药品仿制药口服固体制剂品种。但业内人士发现，目录里面其实还存在13个非基药品种、2个非基药规格品种是基药，但规格不是.

　　除非基药在此次目录中提及外，一些特殊剂型的占比不小，这些特殊剂型做一致性难度很高，其中肠溶片剂及肠溶胶囊包括11个品种，缓释胶囊及缓释片剂包括18个品种，口腔崩解片1个。业内人士表示，非基药、非基药规格以及缓控释剂型的列入，体现了一致性评价推进力度之大前所未有。

　　距3月初印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》不到一个月，配套的有关事项便落地征求意见，在进度上也是大超预期。《征求意见稿》明确给出两个时限，也体现了一致性评价推进速度之快，包括2018年底完成2007年10月1日之前上市并列入2012基药目录的+特别标注的非基药品种；非上述品种，第一家一致性评价完成后，三年如果还不能完成就不再受理。批文就有失效的风险。

　　按当前的情况，做一次生物等效性试验的费用大约400万-500万元。这对于CRO企业而言是一块大“肥肉”，但有实力的CRO企业寥寥无几，生物等效性的费用可能继续上涨。而对于多数药企来说，这项支出可以说是“奢侈”，“实力型”仿制药企业才可能承担起这些费用。

　　此外，对于2007年之前获批的许多品种，即使有资金支持做生物等效性试验，其真正的实验结果可能也不乐观，因此不少企业可能也愿意花大量资金去挑战这种“不确定性”。

　　“最终能通过与原研药生物等效性试验的仿制药可能很少。绝大多数仿制药在研制过程中，根本没做过与原研药处方与工艺对比的系统研究。”魏国平认为，那些建立了强大研发队伍、能自己解决一致性评价中技术难题的药企将受益，不少药企只能被淘汰出局。“全国4700家药企中，九成中小药企没有研发中心，大中型药企中有研发能力的也不多。”

　　仿制药研发生产的核心因素是处方工艺能力，这与创新药的研发完全不同。随着一致性评价的推进，仿制药行业的竞争格局将得到净化，并有望巨变，有较强处方工艺能力的企业将受益，有望迎来量价齐升的局面。未来中国仿制药企业中也有机会跑出黑马。

　　同时，监管部门对所有仿制药的一致性评价设定生死时限，将导致大量品种放弃或不能通过评价。对于通过评价的品种在招标时也会给予优待，预计行业集中度大幅提高是趋势，市场将重新瓜分。

　　行业完成洗牌后，单个药品的生产厂家将减少，留存的品种对医保的仪价能力将提高。而高质量的仿制药，生产成本也相应较高，政府鼓励高品质仿制药的发展，在政策方面也可能会给予支持。

　　CRO企业直接受益

　　目前，已通过新版GMP认证的制药企业有5000多家，除少数研发实力强的药企可以独立完成一致性评价外，大部分药企不具备独立研发和试验能力，需要将此项业务外包给CRO企业。CRO即医药研发外包服务，CRO企业为承担新药研究开发某一部分工作的专门研究机构。

　　承接生物等效性试验是CRO企业的一个重要业务。通常按项目总报价的3%-5%向药企收取服务费用。CRO品牌度高、生物等效性试验复杂程度高，则收取的费用更高，可能达到8%-10%。

　　对于CRO企业直接受益的市场空间，按照国信证券的测算，目前药监局共批准了18.9万个文号，其中化学药品11万个，这里面95%以上为仿制药。不过，这18万个文号中，在市场实际有生产销售的批准文号只有4万-5万个。

　　按照划定的范围和期限计算，此次一致性评价涉及的文号超过3万个。按照市面上单个仿制药制剂完成一致性评价均价为400万-500万元计算，则理论市场规模约1200亿-1500亿元。考虑到很多品种会主动放弃评价、豁免BE及药学评价成本波动范围较大，实际可能达不到该规模。

　　该市场对应的主体包括药企部分药学评价、CRO部分药学评价及BE试验的检测服务和临床试验机构BE试验及检测服务三部分。未来三年，CRO行业将受益于一致性评价工作的推进，迎来巨大发展机遇。管理规范、品牌知名度强、有质量优势和规模优势的行业龙头和标杆企业受益更加明显。

　　药用辅料加快转型升级

　　药用辅料是影响一致性评价结果的重要因素。药用辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分，在药物制剂中，辅料的用量通常占大部分，在制剂剂型和生产中起着重要作用。

　　药用辅料在药品中除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，可能影响到制剂的质量、安全性和有效性。仿制药与原研药不等效的一个重要原因，就是辅料的选择不恰当或质量不达要求。提高辅料标准是仿制药通过一致性评价的重要一环。

　　监管部门对药用辅料的安全很重视。2013年2月，《加强药用辅料监督管理的有关规定》正式实施，明确要求对药用辅料生产实行GMP管理，大大提高了药用辅料行业的进入壁垒。过去很多化工、食品企业是药用辅料的主要生产商，由于不具备GMP资质逐步退出药用辅料行业。该规定提出，要实施药用辅料分类管理，对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理，对其他辅料实行备案管理。

　　在2015版《中国药典》中，针对药用辅料的标准进一步规范化。预计未来监管部门将出台更多政策，加强对药用辅料行业的监管，促进行业升级。

　　随着仿制药一致性评价工作的开展，对仿制药质量要求的提高将传导至上游的药用辅料行业。2015年国内药用辅料的总产值约380亿元，药用辅料生产企业有近400家，市场集中度不高。今后随着监管制度不断完善，例如备案制度的推行，将使得药用辅料行业的准入门槛逐步提高，集中度将提升。质量标准高、生产规模大的行业龙头将受益。