8月8日,在“高瓴HCare全球健康产业峰会”的“细胞治疗前沿及进展”分论坛上,Lyell Immunopharma公司联合创始人Rick Klausner博士、Allogene Therapeutics联合创始人David Chang博士、传奇生物联合创始人范晓虎博士、华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科主任周剑峰教授、北京博仁医院副主任医师潘静,就细胞治疗产品的开发进展与应用前景进行了探讨。

癌症T细胞疗法的两大挑战及对策

Lyell公司由多位免疫细胞治疗领域的资深科学家创建。该公司的联合创始人中包括美国国家癌症研究所(NCI)的前负责人、Juno Therapeutics公司的联合创始人、美国国家科学院等三院院士Rick Klausner博士。他在细胞与分子生物学、免疫学和遗传学领域的研究工作享誉全球,他对于T细胞ζ链和T细胞激活机制的发现,是导致嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞癌症疗法获得成功的基础科学突破性进展。

Rick Klausner博士认为,利用人体免疫系统和激活T细胞可消灭肿瘤细胞,使得治愈癌症将成为可能。癌症T细胞疗法领域目前需要解决两大难题,首先是疗效的不确定性, 虽然CAR-T在血液肿瘤领域已实现了在部分B细胞恶性肿瘤病人中消除肿瘤,但疗效仍然有限。即使在获得很大成功的CD19 CAR-T治疗弥漫大B细胞淋巴瘤领域,我们目前不知道为何部分治疗产生应答的患者能被治愈,而另一部分却不能。

更大的挑战是在治疗实体瘤时所遭遇的T细胞耗竭现象。一旦T细胞完全耗竭,使用免疫检查点抑制剂也无效。这需要进一步了解T细胞耗竭及其具体机理,以找到应对手段。Lyell的另一位联合创始人还发现,通过对AP-1转录因子进行遗传操控,也可以避免T细胞耗竭。他们已经在动物模型中证明此类T细胞能够消除肿瘤,希望在今后12-18个月之内通过遗传工程改造,将不会耗竭的T细胞用于临床试验。

另一个难题就是生产制造能力。T细胞疗法,尤其是CAR-T细胞疗法,成本高,耗时长,操作困难。对此有三种应对对策,一是应用新技术来优化工艺和流程,降低生产成本;二是重新思考T细胞制备的细胞生物学,如之前提到的近乎神奇的T细胞子集,这样所需要的剂量就会非常少,可能一滴血就能提取所需要的T细胞了;三是开发“现货”T细胞,如David Chang博士领导的Allogene公司正在研发的同种异体CAR-T疗法。

Klausner博士认为,T细胞治疗的另一个关键方面是初始细胞的制备。目前CAR-T细胞疗法的T细胞的制备都太原始了,大家不知道哪些细胞有活性,于是将各种细胞组装在一起,但它们可能只对一少部分癌症如一些B细胞肿瘤有效。“但是,我们认为分离和纯化近乎神奇的T细胞子集,即那些可以从表观遗传方面重新编程,使其干细胞化的T细胞,加上之前提到的对抗T细胞耗竭的策略,会成为成功细胞疗法的重要组成部分。Lyell的实体瘤动物模型研究表明中,这些表观遗传方面重新编程的T细胞,在动物模型中消除实体瘤所需的剂量,仅为我们正常T细胞疗法剂量的千分之一,甚至是万分之一。这项研究的意义不仅限于疗效方面,对于生产制造环节也会产生巨大影响。”

Allogene联合创始人兼首席执行官David Chang博士之前担任Kite公司研发执行副总裁及首席医学官,领导了Yescarta的成功开发,成为全球首个获批治疗DLBCL 的CAR-T 产品。他在题为“AlloCAR TTM 疗法:转变CAR-T细胞治疗范式”的主题演讲中概述了Allogene的发展历史,详细介绍了该公司所致力的同种异体细胞治疗研发尤其是AlloCAR TTM技术平台和相关产品线。

他从一位成功领导了自体CAR-T产品开发上市的行业领袖视野,认为同种异体细胞治疗具备成为下一代革命性细胞疗法的条件。它可用于治疗所有适用患者,需要时可以对病人进行重复治疗,无需自体细胞治疗所要求的复杂生产制备过程。由于从1个供体血样生产制备的同种异体CAR-T细胞可用于治疗100多例患者,其生产制造成本比自体CAR-T大幅降低。鉴于同种异体CAR-T细胞属于“现货”T细胞,加之它们来源于健康供者,变异性较小,因而速度更快、可靠性更高,这对于医生和患者都非常重要。此外,由于生产制备的高效率,同种异体CAR-T细胞更有利于新技术的应用和对产品进行优化。

BCMA靶向免疫治疗国际需求强劲

南京传奇生物联合创始人,首席科学官范晓虎博士在“BCMA靶向免疫治疗的国际竞争”演讲中分享了传奇生物创业之初的靶点选择和专注科学的坚持。这是他们现在产品领先和公司获得资本市场认可的坚实基础。

B细胞成熟抗原(BCMA)因其在多发性骨髓瘤细胞中特异性的高表达,是潜在的CAR-T靶点。经过多年研发,传奇生物诞生了主要候选产品LCAR-B38M/JNJ-4528,它是基于单域抗体、靶向BCMA、结构独特并具有全球专利的研究性CAR-T细胞治疗。

“新型CAR-T免疫疗法改变了原有的治疗模式,是目前新兴的细胞免疫疗法。”范晓虎博士介绍,该疗法是把人工设计的能够特异性识别肿瘤细胞的抗体和信号传导基因复合体,转入到从患者血液里分离的T细胞内,并使T细胞在体外大量复制,然后输入到病人体内,这些T细胞就此获得精准攻击自身肿瘤细胞的能力,从而达到彻底清除肿瘤细胞的免疫治疗目的。“通过技术改造,T细胞被装上了‘子弹头’,能够精准攻击癌细胞。”

范晓虎博士表示,传奇生物研究性BCMA CAR-T细胞疗法的临床试验自2018年起在中美两地同时开展。试验结果表明,JNJ-4528在治疗R/R MM患者时表现出优异的疗效。

全球细胞治疗进展

自2017年美国FDA批准了第一个CAR-T细胞产品以来,这3年来取得了哪些新的进展呢?

David Chang博士表示,第一个CAR-T细胞(诺华的CD19 CAR-T) 上市后 ,CD19 CAR-T又收获了很多进展,真实世界的临床数据跟临床试验时候的数据非常相似,三年随访结果显示缓解的时间能够得到很好的保证。总体而言,适应症的扩展,基因和细胞工程技术的进展,以及对细胞属性的深刻了解,使得细胞治疗领域发展迅猛。

范晓虎博士认为,虽然在过去3年没有新的 CAR-T产品获批,但学术圈内积累了很多能量,有很多企业都准备申报,CAR-T产品获批进程将大大加快,这将进一步推进资本的流入,及研发活动的蓬勃开展。

作为细胞治疗论坛的医生代表方,华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科主任周剑峰对细胞疗法保持了极大的兴趣。他认为作为一个血液病学家,如果没有CAR-T的话,就不能更好治疗病人,靶向CD19 和BCMA 的CAR-T疗法包括同种异体CAR-T将会在未来取得新的突破,成为血液肿瘤的前沿疗法。

北京博仁医院儿科副主任医师潘静表示,她在2015年首次使用CD19 CAR-T疗法治疗白血病,获得了很大成功,但是仍会复发,这说明单一靶点的CAR-T可能还不能够完全根治白血病,希望通用型(同种异体)或者是多目标靶向型的CAR-T细胞疗法能为白血病及其他恶性肿瘤能提供更好的治疗方式。

此外,嘉宾们还就CAR-T产品的商业化前景、新技术在细胞治疗领域的应用和影响、癌症细胞治疗领域的未来突破展望等话题进行了热烈讨论。